我们常常经历这样的情形：在生病后，身体经常感到虚弱，食欲减少，做事情也缺乏动力。对于癌症患者来说，这种情况更加显著，临床上称之为恶病质（cachexia）。疾病引起的急性炎症通常会导致这些症状的出现，虽然在一定程度上有助于个体保存能量对抗病原体，但慢性炎症则会对患者的健康造成伤害，进一步影响其生活质量和社会功能，甚至与抑郁状态形成密切相关。在探讨以上神经精神症状时，我们仍未明确慢性炎症与这些症状之间的直接联系，以及慢性炎症如何引发行为变化，这些神经生物学机制的模糊性显著阻滞了相关疗法的研究和开发。

极后区（areapostrema, ArP）位于延髓背侧，是一对具有通透性毛细血管的室周器官，其不受血脑屏障的限制，从而能够直接接触血液中的化学信使。例如，白细胞介素-6（IL-6）作为炎症反应中的经典标志物，其在急性和慢性炎症及癌症患者的血液中均显著升高。由于ArP表达IL-6受体，因此能够感知外周炎症信号，这使得ArP可能在慢性炎症和癌症状态下的神经活动中发挥关键作用。

2025年4月11日，来自美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院和纽约州冷泉港实验室的研究团队在《Science》杂志上发表了题为“A neuroimmune circuit mediates cancer cachexia-associated apathy”的研究。他们的研究揭示了ArP-PBN（臂旁核）-SNpr（黑质网状部）-VTA（腹侧被盖区）-NAc（伏隔核）通路在感知癌症恶病质引发的行为变化中的作用，并提供了慢性炎症与抑郁症状间关系的新见解。

研究团队通过向实验动物皮下注射C26腺癌细胞以建立结肠癌模型，探究癌症是否会导致动物动机的降低。在累进比率范式和去留觅食决策任务中，评估动物的动机水平变化。结果发现，随着癌症的严重程度增加，模型鼠获取食物和饮水的动机显著下降。然而，在糖水偏好、悬尾、强迫游泳和旷场等测试中，模型鼠与对照组并未表现出显著差异。这表明，结肠癌模型会显著降低动物的动机水平，但对快感、绝望感和运动能力却无显著影响。

为确认结肠癌是否引发了神经系统炎症，研究者检测了在移植肿瘤细胞时间相同但症状不同（恶病质与前期恶病质）的鼠类血浆与脑组织中的44种细胞因子的水平。通过主成分分析，研究表明脑组织中的细胞因子能够区分对照组与恶病质前期组，表明脑中的细胞因子与动物的恶病质水平相关。值得注意的是，无论是在血浆还是脑组织中，IL-6对于细胞因子变化产生了显著贡献。

此外，该研究还发现，注射His-tagged IL-6后，肿瘤小鼠的脑内IL-6水平显著升高，并且与Evans蓝外泄现象相符，这表明血脑屏障通透性增加，暗示IL-6具备影响模型小鼠行为的能力。同时，恶病质鼠的小胶质细胞在多个脑区的表达量明显增加，进一步印证了脑内慢性炎症的存在。

通过给予恶病质前期动物IL-6抗体，研究者有效降低了动物血脑屏障的通透性，并延长了存活时间。总体而言，IL-6在癌症状态下神经系统炎症的发生与发展中发挥了重要作用。

针对恶病质和前期恶病质之间的差异，研究团队通过全脑免疫染色和组织透明化技术对实验动物脑内的c-Fos信号进行了检测。结果显示，臂旁核亚区（PBle）、上游孤束核（NTS）和极后区（ArP）的活跃性显著增强，其中PBle与ArP在恶病质状态下表现出更强的相关性。同时，腹侧被盖区（VTA）作为多巴胺的主要来源，其活跃性下降，而伏隔核亚区（mNAc-sh）则显著活跃，表明这些脑区在疾病发展中发挥着关键作用。

考虑到恶病质状态下动物VTA和NAc等多巴胺能系统的变化，研究者进一步探讨了动机行为变化的原因。在mNAc-sh中注入多巴胺探针后，实验动物在去留觅食决策任务中显示，目标脑区中多巴胺含量与获得的饮水奖励数量正相关，而在肿瘤终末期，奖励诱发的多巴胺水平显著降低，这一变化可能是导致动物行为策略调整的原因。

针对IL-6在这一过程中是否导致多巴胺分泌变化的研究，结果显示，尽管在恶病质晚期使用IL-6拮抗剂未能有效改变动物体重或生存期，但对动机缺失和多巴胺水平却有显著改善，证明IL-6通过影响大脑中的VTA-NAc多巴胺系统而改变恶病质状态下的动机行为。

研究团队进一步探讨了VTA在恶病质状态下的调控机制。实验发现，VTA神经元在恶病质动物中受到了更强的抑制，表明在病理状态下其受到来自上游脑区的更大抑制。此结果通过使用GABAAR拮抗剂后，神经元的自发动作电位数量增加得到了验证۔

此外，团队利用光遗传学与药物遗传学手段检测VTA的上游脑区，了解到恶病质中PBN到VTA的兴奋/抑制比例下降，抑制SNpr到VTA的GABA投射时，VTA的抑制水平改善更明显，进一步表明，恶病质导致了动物VTA受到上游PBN和SNpr的增强抑制，进而降低NAc中多巴胺的分泌水平。

鉴于恶病质中IL-6水平升高使得脑内DA分泌降低，而ArP同时具备感知血液中IL-6及调控PBN的功能，研究者意识到ArP在IL-6影响动机行为中的重要性。通过敲低ArP中IL-6受体的表达，结肠癌模型鼠的动机行为得到了显著改善。反之，光遗传激活ArP-PBN投射则降低了动物NAc中多巴胺探针的荧光水平，显示出ArP中表达IL6R的神经元与PBN的投射关系是影响脑内DA水平和动机行为的关键因素。

本研究表明，在癌症引发的恶病质状态下，ArP-PBN-SNpr-VTA-NAc环路受IL-6信号的影响，导致VTA中多巴胺分泌减少，最终造成动物的动机低下。这一研究不仅提供了疾病相关动机降低的生物学基础，还为抑郁症及其他相关疾病的潜在治疗提供了新的靶点，避免了传统治疗可能带来的副作用。

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